חידושים ועדכונים נובמבר 2009

מאת פרופ' יאיר יודפת

ב"חידוש" זה אביא מספר היבטים מהשינויים בהמלצות שנובעים מתוצאות המחקרים הרבים שפורסמו בשנתיים האחרונות:

Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009 Oct 15. [Epub ahead of print].

מקומו של נזק תת-קליני באברי מטרה בריבוד לסיכון הקרדיו-וסקולרי

בחישוב הסיכון הקרדיו-וסקולרי יש לכלול נזק תת-קליני באברי מטרה כבר בתחילת הטיפול ובמעקב. לכן יש לכלול בדיקה למיקרו-אלבומינוריה, אומדן הסינון הגלומרולרי (בנוסחת MDRD) וביצוע לפחות אק"ג אם כי עדיף לבצע אקו-לב ואקו של כלי הדם (IMT בעורקי התרדמה ורבדים טרשתיים).

הערת פרופ' יודפת
שתי בדיקות נוספות שיכולות לתת הערכה לפגיעה באברי מטרה הם קשיחות העורקים (ע"י מהירות גל הדופק או אינדקס האוגמנטציה) ותיפקוד האנדותל במידה וניתנים ליישום. נוכחות של שתי פגיעות תת-קליניות באברי מטרה "מעבירה" את חולי יל"ד לטווח הסיכון הקרדיו-וסקולרי הגבוה. לשינויים ב – LVH באק"ג או באקו-לב יש השלכה ליעילות הטיפול כמו השינויים בהפרשת החלבון בשתן אם כי עדיין לא ברור האם לשינויים אלו יש השפעה על האירועים הקרדיו-וסקולריים (מחקר ONTARGET). לא ברור עדיין האם פגיעות תת-קליניות באברי מטרה מעלות את הסיכון הקרדיו-וסקולרי באנשים עם ערכי לחץ דם גבוהים-תקינים (או דרגה 2 של טרום יל"ד – 130-139/85-89 ממ"כ) אם כי פגיעה משמעותית באבר מטרה או פגיעה במספר אברים או ביחד עם מרכיבים של התסמונת המטבולית מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי פי 2-3. הדבר החשוב ביותר הוא שאי גילוי הפגיעות התת-קליניות באברי מטרה היא הגורם לכך שלטיפול ביל"ד אין השפעה על האירועים הקרדיו-וסקולריים כאשר כבר קיימים נזקים משמעותיים באברי המטרה.

הערות פרופ' יודפת למספר היבטים בהנחיות המעודכנות

האם יש לטפל תרופתית באנשים עם ערכי לחץ דם תקינים-גבוהים? 

מחברי הדו"ח מדגישים שאין כל הוכחה מחקרית על היעילות של הטיפול התרופתי בחולים אלו ללא סוכרת או מחלה קרדיו-וסקולרית בעבר פרט לעיכוב התפתחות של יל"ד (ממצאי מחקר TROPHY). אין גם כל תמיכה ע"י ראיות ממחקרים פרוספקטיביים ליעילות הטיפול התרופתי במקרים אלו בחולי סוכרת. יש לשקול טיפול בערכים אלו בחולי סוכרת עם פגיעה תת-קלינית באברי מטרה (בעיקר מיקר-מקרואלבומינוריה). הם מבססים את ההנחיה השלילית בעיקר על תוצאות עיבודים של קבוצות משנה במחקרי MICROHOPE ו – ADVANCE כאשר ערכי לחץ הדם הבסיסיים היו מעל 140 ממ"כ. הם אינם מוצאים גם צידוק לטיפול תרופתי בערכים אלו גם בחולים שסבלו מאירועים מוחיים היות ובמחקר PROGRESS בו נמצא שהורדת לחץ הדם הורידה משמעותית את הסיכון לאירועים חוזרים היות והורדה זאת היתה מערכים של 160 ממ"כ ומעלה. חיזוק לטענתם הם מביאים מהתוצאה השלילית של מחקר PROFESS. יתרה מכך, מחברי הדו"ח אינם מוצאים כל הוכחה מחקרית ליעילות טיפול תרופתי במקרים אלו או גם במקרים נורמוטנסיביים עם מחלת לב כלילית. 

עד כמה יש להוריד את לחץ הדם? 

מחברי הדו"ח מדגישים שקיימות ראיות- מספיקות להמליץ על הורדת לחץ הדם מתחת ל – 140/90 ממ"כ באלו עם סיכון נמוך ובאלו עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה. אין ראיות מספיקות להמלצה זאת בחולי יל"ד קשישים. ההנחיה להורדת לחץ הדם מתחת ל – 130 ממ"כ בחולי סוכרת וחולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה נראית הגיונית אבל איננה מגובה בעקביות במחקרים היות ואין אף מחקר אקראי בחולי סוכרת שהראה יעילות בערכים אלו והתוצאות במחקרים עם חולים קרדיו-וסקולריים שנויות במחלוקת. יש לחכות לתוצאות מחקר ACCORD בו נבדקת השפעת הורדת לחץ הדם או מתחת ל – 140 או מתחת ל – 120 ממ"כ בחולי סוכרת. ייתכן והגבול להורדת לחץ הדם בחולי סוכרת יהיה מתחת ל – 135 ממ"כ כתוצאה ממחקר ADVANCE בו נמצאה תועלת מהורדה זאת על האירועים המקרו-מיקרו-וסקולרית. 

אין ראיות ודאיות לגבי ערך לחץ הדם הנמוך ביותר שאליו יש לחתור אבל מחברי הדו"ח מסתמכים על מספר עיבודי post hoc (HOT, VALUE, INVEST, ONTARGET) ומציעים את הסף של 120/75 ממ"כ. לגבי הופעת עקומת J לפחות במחקרי תצפית נמצא שכל כמה שמורידים את לחץ הדם (בערך עד 110/70 ממ"כ) באנשים ללא מחלה טרשתית כך יורד הסיכון הקרדיו-וסקולרי. לעומת זאת, בחולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה נראה שהסף של הורדת לחץ הדם הוא גבוה יותר אלא שרמתו אינה ברורה מתוצאות מחקרים שנועדו לבדוק זאת. 

לאור כל הנתונים, ההצעה היא להוריד את לחץ הדם בטווח של 130-139/80-85 ממ"כ עם אפשרות לערכים הנמוכים בטווח זה. 

באלו תרופות לטפל?

מחברי הדו"ח חוזרים על ההנחיות הקודמות שכל סוגי התרופות נגד יל"ד (חוסמי בטה, דיורטיקה, ACEIs, CCBs, ו - ARBs) יעילים באותה מידה להורדת לחץ הדם. קיימים הבדלים בין הסוגים השונים להגנה על הסיכון הקרדיו-וסקולרי הכללי או על אירועים כמו אוטם שריר הלב אבל אין כל שינוי בהנחיות 2007 שניתן להתחיל את הטיפול בכל אחת מתרופות אלו. 

ההתעקשות על מתן קרדיט דומה לחוסמי בטה כמו לסוגי התרופות האחרים הפתיעה אותי היות ובמטה-אנליזה של 9 מחקים אקראיים ומבוקרים נמצא יחס הפוך בין הורדת מהירות הדופק לבין האירועים הקרדיו-וסקולריים (Bangalore S, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1482). מחברי הדו"ח מסתמכים על תוצאת מטה-אנליזה שכללה 147 מחקרים אקראיים שהראתה נחיתות קטנה של חוסמי בטה לעומת תרופות אחרות במניעת אירוע מוחי (17% לעומת 29%) אבל השפעה דומה לסוגי התרופות האחרות על מניעת אירועים כליליים ואי ספיקת הלב (Law MR, et al. BMJ 2009;336:1665). מעקב של 20 שנה במחקר UKPDS הבריטי לא הראה הבדל בין הטיפול באטנולול לבין הטיפול בקפטופריל בחולי סוכרת על נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות ואפילו נמצאה ירידה בתמותה הכללית לטובת האטנולול. הם מתייחסים בספקנות לתוצאות השליליות של הטיפול באטנולול על לחץ הדם המרכזי במחקר CAFÉ, מזכירים את ההשפעה המטבולית השלילית של חוסמי הבטה ואינם בטוחים שלהופעת סוכרת חדשה ע"י חוסמי בטה ודיורטיקה יש משמעות פרוגנוסטית כמו סוכרת שמתפתחת באופן "טבעי". הם מתייחסים כמובן למחקרים בהם נמצאה נחיתות של חוסמי הבטה במניעה או רגרסיה של LVH, IMT בעורקי התרדמה, בקשיחות הוותין (aorta) ובעלייה של יחס קיר-חלל בעורקים הקטנים. הם מתרצים זאת בשימוש באטנולול ולא בחוסמי הבטה עם תכונות ואזודילטוריות כמו קרבדילול ונביבולול. לכן לא ברור לי מדוע ההתייחסות בהנחיות היא לכל חוסמי הבטה ללא הבדל ביניהם. 

ההנחיות מדגישות שהורדת לחץ הדם היא החשובה ביותר ללא חשיבות ע"י אילו תרופות היא הושגה ושלכל סוג יש יתרונות וחסרונות ואין כל הצדקה לנוהג לדרג סוג של תרופה כראשונה, שנייה וכו'. סוג התרופה היחידה החדשה עד כה שהוכיח את עצמו בניסויים קליניים הוא המעכב הישיר של רנין – אליסקירן כאשר סוגים חדשים נבדקים בניסויים ביניהם מעכבים סלקטיביים של קולטני האנדותלין (darusentan נמצא כיעיל ביל"ד עמיד לטיפול). במחקרים נמצא שאליסקירן כמונותרפיה מוריד את לחץ הדם (עם סבילות חיובית) והוא יעיל גם בשילוב עם תיאזידים, CCBs, ACEIs ו – ARBs. בשילוב עם ARB הוא נמצא כמגן על פגיעה תת-קלינית באברי מטרה, על הפחתה בהפרשת חלבון בשתן ועל ירידה בריכוז ה – BNP באי ספיקת לב בהשוואה לטיפול ב – ARB בלבד. 

אלו מחקרים דרושים כדי לענות על שאלות שאינן פתורות?

1. האם לטפל תרופתית בשלב 1 של יל"ד (140-159/90-99) גם אם הסיכון הקרדיו-וסקולרי הכללי הוא נמוך או בינוני?
2. האם לטפל תרופתית בשלב 1 של יל"ד בקשישים והאם יעד הורדת לחץ הדם בקשישים הוא מתחת ל – 140/90 ממ"כ?
3. האם להתחיל בטיפול נגד יל"ד בחולי סוכרת עם היסטוריה של מחלה צרברו-קרדיו-וסקולרית עוד בשלב של לחץ דם תקין-גבוה, והאם היעד הוא באמת כפי שמומלץ כיום – מתחת ל – 130/80 ממ"כ?
4. מה הם ערכי לחץ הדם הנמוכים ביותר שמושגים ע"י טיפול תרופתי במצבים קליניים שונים שעדיין בטוחים?
5. האם לשינויים בהרגלי החיים שמורידים את לחץ הדם יש השפעה גם התחלואה והתמותה ביל"ד? 
   

על שאלה אחרונה זאת יש תשובה חיובית חלקית במחקר שהתפרסם לאחרונה. ניקוד ברבעון הגבוה של מדד העקביות בדיאטת DASH היה קשור בירידה משמעותית של 22% באי ספיקת לב בגברים שוודים בגיל 45-79 בהשוואה לניקוד ברבעון הנמוך (Levitan EB, et al. Am J Cardiol 2009;104:1416).

עלייה ברמת פעילות הרנין בנסיוב (PRA) מעלה את הסיכון לתמותה כללית וקרדיו-וסקולרית ולאי ספיקת לב בחולים עם מחלה קרדיו-וסקולרית יציבה ו/או סוכרת – עיבוד נוסף ממחקר HOPE.

תוצאות מחקר זה הוצגו בכנס 2009 של ה – American Heart Association שהתקיים באורלנדו 14-18 לנובמבר. במחקר נכללו 2,913 חולים עם מחלה קרדיו-וסקולרית יציבה ו/או סוכרת. לאחר מעקב של 4.5 שנים נמצא שרמות של PRA שהיו בבסיס בחמישון העליון ( מעל 1.79 נ"ג/מ"ל לשעה) בהשוואה לרמות בחמישון התחתון (מתחת ל – 0.35 נ"ג/מ"ל לשעה) היו קשורות בצורה מובהקת בסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים גדולים (תמותה CV, אוטם שריר הלב או שבץ מוחי), תמותה כללית ואי ספיקת לב (יחס סיכון 1.49, 2.02 ו – 1.55 בהתאם). קשר זה נשמר גם לאחר תיקון למשתנים רבים כולל ניקוד HOPE (כולל גיל, מין, עישון, יל"ד, LVH, סוכרת, שבץ מוחי קודם, מחלה כלילית, מחלת עורקים היקפית, מיקרואלבומינוריה ורמות ה – CRP וה – BNP. ממצאים אלו נשארו מובהקים גם לאחר תיקון לטיפול בחוסמי בטה ולאלו שטופלו במחקר ברמיפריל.

Verma S, Gupta M, Holmes DT, et al. Plasma renin activity is associated with increased cardiovascular events and mortality in the HOPE Study. Circulation 2009;120:S453a.

הערת פרופ' יודפת
במחקר HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) נמצא כידוע שהוספת רמיפריל לחולים עם מחלה קרדיו-וסקולרית יציבה ו/או סוכרת (מחציתם סבלו גם יל"ד) לטיפול נגד יל"ד, סטטינים ואספירין הביאה לירידה משמעותית של 32% בשבץ מוחי, 20% באוטם שריר הלב, 26% בתמותה הקרדיו-וסקולרית ו – 16% בתמותה הכללית. תוצאות המחקר עוררו ויכוח כאשר מצד אחד נטען שהשפעה החיובית נבעה רק מפעילותו נוגדת המערכת רנין-אנגיוטנסין של הרמיפריל כאשר אחרים טענו שהירידה בלחץ הדם (3-4 ממ"כ בסיסטולי ו- 1-2 ממ"כ בדיאסטולי) היא שהביאה לתוצאות הטובות. תוצאות מחקר זה מצביעות על האפשרות ש – PRA מהווה סמן ביולוגי חשוב לסיכון הקרדיו-וסקולרי. תמיכה לממצאים אלו נמצאה במחקר נוסף שהוצג בכנס (May TH, et al. Circulation 2009;120:453b) בו נמצא במסגרת Intermountain Heart Collaborative Study שרמה גבוהה של PRA בהשוואה לרמה נמוכה, בנשים בגיל ממוצע של 66.4 עם מחלה כלילית מוכחת (היצרות מעל 50% באנגיוגרפיה עם תיפקוד חדר שמאלי תקין – 70% גם עם יל"ד) היא חזאי משמעותי עצמאי לתחלואה/תמותה לבבית, אוטם שריר לב, אוטם+אי ספיקת לב, אישפוז ותמותה כללית במשך 3 שנים וחזאי של אי ספיקת לב ותמותה כללית במשך 6.4 שנים. ממצאים אלו תומכים בהשפעה החיובית הנוספת מעבר להורדת לחץ הדם של חוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין על הפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית. האם עיכוב ישיר של הרנין ע"י אליסקירן ישפר עוד יותר את הפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית? נחכה לתוצאות המחקרים שנערכים בשטח זה.

רמה גבוהה של אנדותלין-1 בנסיוב היא חזאית להתפתחות של יל"ד

בתקציר שהוצג בכנס נובמבר של ה – American Heart Association דווח על הקשר בין רמת אנדותלין-1 בנסיוב לבין התפתחות עתידית של יל"ד. רמת האנדותלין-1 נבדקה בשנת 1999 בקרב 1,451 אנשים שנכללו בסקר במסגרת עוקבה (קוהורטה) של 7 מדינות ביפאן. שבע שנים לאחר מכן כאשר חזרו 87% מהנבדקים לבדיקה חוזרת נמצא ש – 222 פיתחו יל"ד מתוך 814 אנשים ללא יל"ד בבסיס. יחס הסיכון לפתח יל"ד באנשים עם רמת אנדותלין-1 ברבעון העליון היה 1.84 (מובהק) לעומת אלו עם הרמה ברבעון הנמוך לאחר תיקון לגורמים מבלבלים.

Kumagae S, Adachi H, Enomoto M, et al. High level of plasma endothlin-1 predicts development of hypertension in normotensive subjects. Circulation. 2009;120:S439.

הערת פרופ' יודפת
אנדותלין הוא מכווץ כלי דם חזק ובנוסף גורם לפרוליפרציה, דלקת ושינויים פיברוטיים בכלי הדם ואברים אחרים. בחולי יל"ד קיים ביטוי מוגבר של אנדותלין-1. במחקר זה שהוא הראשון מסוגו, נמצא שרמה גבוהה של אנדותלין-1 היא חזאית להתפתחות יל"ד. ב"חידושים" בחודש יולי 2009 הבאתי תוצאות של מחקר זה שהוצג בכנס יולי של החברה האירופית ליל"ד שבינתיים פורסמו (Weber MA, et al. Lancet 2009;374:1423) שבו הוכחה יעילותו של חוסם סלקטיבי של קולטני האנדותלין – darusentan ביל"ד עמיד לטיפול. ממצא זה ביחד עם הממצא של רמה גבוהה של PRA נותן בידינו תוספת של שני סמנים ביולוגיים לסיכון לפתח יל"ד.

מרבית ההבדלים בנקודות הקצה בין התרופות השונות במניעת אירועים קרדיו-וסקולריים גדולים במחקר ALLHAT נעלמו לאחר מעקב בן 10 שנים.

בכנס נובמבר 2009 של ה – American Heart Association הוצגו תוצאות מעקב של 10 שנים אחרי החולים שנטלו חלק במחקר ALLHAT. במעקב נאספו מרבית הנתונים מ"קופות החולים" השונות בארה"ב פרט לקנדה. במעקב זה נמצא שכל ההבדלים בהשפעת 3 התרופות על נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות נעלמו פרט להיארעות גבוהה ב- 34% של אי ספיקת לב בזרוע האמלודיפין (לעומת זרוע הכלורתאלידון שנשארה כמו בסוף המחקר לאחר 5 שנים. הסיכון לתמותה כללית וקרדיו-וסקולרית לאחר 10 שנים מופיע בטבלה:

הסיכון לנקודות הקצה המשניות של אמלודיפין לעומת כלורתאלידון, ליסינופריל לעומת כלורתאלידון הדוקסאזוסין לעומת כלורתאלידון לאחר 10 שנות מעקב מופיע בטבלה הבאה:

Cushman W. Presented in the American Heart Association 2009 Scientific Sessions, Nov. 14 - 18, Orlando, Fla.

הערת פרופ' יודפת
במחקר האקראי, הרב-מרכזי והמבוקר ALLHAT נטלו חלק 42,418 חולי יל"ד בגיל 55 ומעלה עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה. התוצאות שפורסמו בשנת 2002 לאחר מעקב של 5 שנים לא הראו כל יתרון לטיפול באמלודיפין על כלורתאלידון בכל נקודות הקצה (מחלת לב כלילית, תמותה כללית וקרדיו-וסקולרית, שבץ מוחי, אי ספיקת לב או מחלת כליות סופנית). בזרוע האמלודיפין נמצאה עלייה באי ספיקת לב של 34% לעומת הטיפול בכלורתאלידון. בהשוואה לכלורתאלידון היו בזרוע הליסינופריל 10% יותר אירועים קרדיו-וסקולריים, 19% יותר מקרי אי ספיקת לב ו – 15% יותר אירועים מוחיים. כידוע הטיפול בזרוע הדוקסאזוסין הופסק בגלל הופעת שיעור גבוה של אי ספיקת לב בזרוע זאת לעומת זרוע הכלורתאלידון. יש לזכור שההערכה שנעשתה חמש שנים לאחר הפסקת המחקר מבוססת על נתוני האירועים הגדולים אבל אין כל מידע מה היה הטיפול שחולים אלו קיבלו לאחר גמר המחקר ומה היה שיעור האיזון של לחץ הדם. ההבדל היחיד שנשאר לאחר מעקב של 10 שנים הוא יתרון הכלורתאלידון על האמלודיפין במניעת אי ספיקת לב. מכך נובע שהתרופות "החדשות" אינן יעילות יותר מכלורתאלידון גם לאחר שנים רבות. התברר גם כפי שנמצא במחקר עצמו שהסיכון הקרדיו-וסקולרי בהתפתחות סוכרת במטופלי הכלורתאלידון היה נמוך מהסיכון של חולי סוכרת "אמיתיים". האם לטיפול ביל"ד יש "זיכרון" ארוך-טווח על האירועים הקרדיו-וסקולריים? התשובה בעיבוד הנוכחי היא חיובית אבל היא בניגוד לממצאי המעקב ארוך-הטווח במחקר UKPDS הבריטי. אני מניח שהמלצות JNC8 ימשיכו לכלול את הטיפול הדיורטי כאחת התרופות לטיפול ראשוני ביל"ד.

האם "קפיצת" הבוקר בלחץ הדם קשורה עצמאית במידת ה – LVH וה – IMT של עורק התרדמה?

במחקר "חתך" יפאני מהקבוצה של Kario נכללו 197 חולי יל"ד מטופלים (גיל ממוצע 74.6, 37% גברים) ונבדק הקשר בין הרבעון העליון של מידת "קפיצת" הבוקר מהשינה בלחץ הדם (שווה או מעל 48 ממ"כ) ומידת ה – LVH ו – IMT. לא נמצא הבדל בממוצע לחץ דם בניטור אמבולטורי ובמספר התרופות נגד יל"ד בין הזרוע עם ה"קפיצה" הגדולה לבין אלו עם הערכים הנמוכים יותר של ה"קפיצה" (שיעור נטילת התיאזידים באלו עם ה"קפיצה" הגדולה היה גבוה יותר). אינדקס מסת החדר השמאלי ועובי האינטימה-מדיה של עורקי התרדמה היו גבוהים יותר בצורה מובהקת באלו עם "קפיצת" בוקר הגדולה בהשוואה לאלו עם "קפיצה" קטנה יותר ללא כל קשר לערכי לחץ הדם במשך היממה, לשונות בלחץ הדם בעירנות, למידת "צניחת" השינה בלחץ הדם, לרמת ה – LDL והשימוש בתיאזידים. הממצא נשאר ללא שינוי גם באלו שלחץ דמם הממוצע היה מאוזן (מתחת ל – 130/80 ממ"כ) וגם לאחר עיבוד ברגרסיה לוגיסטית רבת-משתנים.

Yano Y, Hoshide S, Inokuchi T, et al. Association between morning blood pressure surge and cardiovascular remodeling in treated elderly hypertensive subjects. Am J Hypertens. 2009;22:1177-82.

הערת פרופ' יודפת
"קפיצת" בוקר גדולה נמצאה כקשורה בעלייה משמעותית בסיכון לאירועים מוחיים ובכלל האירועים הקרדיו-וסקולריים. המחקר הנוכחי שהוא מסוג "חתך" (cross-sectional) הוא הראשון שבוצע בחולי יל"ד מטופלים ונמצא ש"קפיצת" בוקר "מוגזמת" בקשישים יפאניים היא חזאית עצמאית למידת מסת החדר השמאלי ולעובי האינטימה-מדיה של עורקי התרדמה. "קפיצת" הבוקר חושבה כאן בהפרש בין ממוצע לחץ הדם בשעתיים לאחר ההתעוררות בבוקר לבין לחץ הדם הנמוך ביותר שנמדד ב"צניחת" השינה. ההשפעה הקרדיו-וסקולרית השלילית של "קפיצת" הבוקר בלחץ הדם נמצאה במספר קטן של מחקרים פרוספקטיביים כאשר במחקרים רבים יותר לא נמצאה כל השפעה או אפילו השפעה מגינה (Staessen JA, et al. JAMA 1999;282:539). מעניין גם הממצא ש"קפיצת" בוקר גבוהה היתה קשורה ב"צניחה" גדולה של לחץ הדם בשינה. "צניחה" מוגברת בשינה (extreme dipping) קשורה גם היא בעיצוב מחדש קרדיו-וסקולרי. יש גם חשיבות לשיטת חישוב "קפיצת" הבוקר כאשר במחקר זה לא נמצאה השפעה שלילית של "קפיצה" זאת אם היא חושבה בהפרש בין לחץ הדם בהתעוררות לבין לחץ הדם לפני ההתעוררות. הנושא חשוב אבל יש לבסס את הערך הפרוגנוסטי של "קפיצת" הבוקר במחקרים פרוספקטיביים עם מספר גדול יותר של משתתפים ובעיקר לבחון את השפעת הטיפול על התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית. בכנס נובמבר 2009 של ה – American Heart Association הציגה אותה קבוצת חוקרים תוצאות של מחקר "חתך" בו נמצא שערכים גבוהים של לחץ הדם בבוקר שנמדדו במכשירים ביתיים היו קשורים בסיכון גבוה להיפרטרופיה קונצנטרית בחולי יל"ד שלא טופלו תרופתית (Matsui Y, et al. Circulation 2009; 120:S1016-S1017).

הורדת הסינון הגלומרולרי ע"י הוספת ואלסרטן לחולי אי ספיקת לב עם מחלת כליות כרונית או בלעדיה שמטופלים ב – ACEI אינה גדולה יותר מהוספת אינבו – עיבוד משני של מחקר Val-HeFT

מטרת העיבוד המשני של מחקר Valsartan in Heart Failure Trial היתה לבדוק האם פרוטאינוריה היא גורם סיכון עצמאי לפרוגנוזה באי ספיקת לב שכבר מטופלים בכל התרופות האפשריות כולל ACEIs. במחקר נכללו 5,010 חולי אי ספיקת לב בדרגות 2-4 שחולקו אקראית להוספת ואלסרטן או אינבו. נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה והופעת אירוע חדש ראשון (הוגדר כתמותה, תמותה פתאומית עם החייאה, אישפוזים בגלל אי הספיקה או מתן לווריד של תרופות אינוטרופיות או ואזודילטוריות למשך 4 שעות ללא אישפוז. העוקבה (קוהורטה) חולקה גם לתת-קבוצות של מחלת כליות כרונית (סינון גלומרולרי מחושב פחות מ – 60 מ"ל לדקה) והפרשת חלבון. לחישוב הקשר בין הפרשת החלבון לבין נקודות הקצה השתמשו במודלים Multivariable Cox proportional hazards regression כולל מבחנים לפעולת הגומלין בין הטיפול לבין מחלת הכליות הכרונית. בבסיס סבלו 58% מהחולים ממחלת כליות כרונית ורק 8% מפרוטאינוריה. פרוטאינוריה נמצאה כקשורה עצמאית ומשמעותית בתמותה והופעת אירוע חדש ראשון. נטייה לכיוון תוצאה זאת נמצאה גם באלו עם ובלי מחלת כליות כרונית. הוספת ואלסרטן הורידה אמנם את שיעור הסינון הגלומרולרי אבל באותה מידה כמו הטיפול באינבו בחולים עם וללא מחלת כליות כרונית. ההשפעה החיובית של הוספת ואלסרטן על הופעת האירוע החדש הראשון היתה דומה בחולים עם וללא מחלת כליות כרונית (מובהקת במחלת כליות כרונית). השפעת הוספת ואלסרטן על התמותה היתה דומה בחולים עם וללא מחלת כליות כרונית.

Anand IS, Bishu K, Rector TS, et al. Proteinuria, chronic kidney disease, and the effect of an angiotensin receptor blocker in addition to an angiotensin - converting enzyme inhibitor in patients with moderate to severe heart failure. Circulation. 2009;120:1577-84.

הערת פרופ' יודפת
אמנם הכותרת אינה מתאימה בדיוק למטרת המחקר ולחלק מהתוצאות אבל ראיתי לנכון להביאה היות ואחת התוצאות מתייחסת להשפעת הטיפול המשולב של ACEI עם ARB על תיפקודי הכליות. כידוע שילוב כזה בחולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה במחקר ONTARGET הביא לשכיחות גבוהה יותר של סך שיעורי הדיאליזה והכפלת רמת הקראטינין למרות הורדת הפרשת החלבון. חסימה של המערכת רנין-אנגיוטנסין משפרת את הפרוגנוזה בחולי אי ספיקת לב אלא שקיים חשש לחסימה משולבת של ACEI עםARB בחולים אלו עם מחלת כליות כרונית הן בגלל התוצאות של מחקר ONTARGET והן בגלל חוסר מידע על התועלת. במחקר הנוכחי היה שיעור מחלת הכליות הכרונית בחולי אי ספיקת לב גבוה אבל שיעור הפרוטאינוריה היה נמוך. גם בשיעור נמוך זה נמצא שהפרשת חלבון בשתן היא גורם סיכון עצמאי עם עלייה של 28% בתמותה. אמנם במחקר זה נמצא ששילוב של ואלסרטן עם יתר התרופות נגד אי ספיקת לב (כמעט כולם טופלו ב – ACEI) הוריד את שיעור הסינון הגלומרולרי בדיוק כמו הוספת אינבו בחולים עם ובלי מחלת כליות כרונית אלא שהוספה זאת הורידה את אירוע התחלואה הראשון יותר באלו עם מחלת כליות כרונית. האם המסקנה היא שבחולי אי ספיקת לב עם מחלת כליות כרונית כמו באלו ללא מחלת כליות כרונית (ראה מחקר CHARM- Added) אין לחשוש ממתן כפול של ARB ו – ACEI? מעניין מה יהיו התוצאות במחקר דומה שבו יינתן טיפול משולב של אחת מתרופות אלו עם אליסקירן.